近年来研究表明，SCFAs可调控糖脂代谢、调节能量平衡、维持肠道屏障、减轻炎性反应，并通过上述多途径参与2型糖尿病、肥胖、脂代谢紊乱、非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病的发生与发展。

SCFAs的产生和吸收

绝大多数SCFAs的产生部位为近端结肠和盲肠，主要由厚壁菌门和拟杆菌门糖酵解不可消化糖而生成，乙酸、丁酸、丙酸为结肠中主要的SCFAs，其浓度比约为 3∶1∶1。

l 乙酸主要由拟杆菌类、双歧杆菌类、链球菌类、消化链球杆菌类、梭菌类、瘤胃球菌类产生；

l 丁酸主要由拟杆菌类、真杆菌类、 梭菌类产生；

l 丙酸主要由梭菌类产生。

肠腔内的SCFAs主要以阴离子形式（98%）和解离形式（2%）存在，通过3种模式由结肠上皮细胞吸收：

l 解离形式的SCFAs经自由扩散进入胞质；

l 阴离子形式的SCFAs经由单羧酸转运蛋白1和钠离子耦合单羧酸转运蛋白易化扩散进入胞质；

l 阴离子形式的SCFAs经由腺瘤下调因子易化扩散进入胞质，最终经由门静脉和下腔静脉汇入体循环。

SCFAs调控代谢的机制

SCFAs可通过维持能量平衡、调节糖脂代谢、维持肠道屏障、减轻炎性反应以调控宿主代谢。

01 调控能量平衡

SCFAs主要通过减少摄食、增加产热2个途径调控能量平衡。

SCFAs可通过作用于肠道内分泌细胞上的G蛋白偶联受体41、43，促进胰高血糖素样肽释放，通过“脑-肠轴”降低食欲，增加饱腹感。丁酸和丙酸可刺激脂肪组织释放瘦素，抑制饥饿感，减少摄食。另外，口服丁酸可抑制下丘脑中表达神经肽Y的促食欲神经元的活性，减少食物摄入。

丁酸通过作用于G蛋白偶联受体43，上调棕色脂肪组织中的过氧化物酶体增殖物，激活受体γ来激活因子-1α的表达，后者作为线粒体生物发生和呼吸的关键调控因子，可通过上调解偶联蛋-1的表达刺激棕色脂肪组织产热。

低温可通过改变盲肠菌群结构升高SCFAs和去甲肾上腺素水平，通过肾上腺素受体通路，促进解偶联蛋白-1的表达以增加产热。后续研究表明长爪沙鼠粪便中丙酸的浓度随环境发生周期性波动，经抗生素处理的长爪沙鼠不能耐受低温环境，补充丙酸可以使其保持恒定的体温。

02 调控糖代谢

SCFAs通过调节β细胞功能、改善胰岛素抵抗以调控糖代谢。

丁酸盐可抑制高脂饮食诱导的β细胞凋亡。组蛋白去乙酰化酶表达可阻碍β细胞分化以及抑制胰岛素基因的转录、抑制组蛋白去乙酰化酶活性、促进胰岛素分泌。丁酸为组蛋白去乙酰化酶的天然抑制剂，既往研究表明丁酸可通过信号通路及凋亡途径保护β细胞，调节葡萄糖稳态。

胰腺高迁移率族蛋白1可引起炎性因子释放，进而损伤胰腺β细胞，而丁酸可抑制胰腺高迁移率族蛋白1，下调炎性通路，保护β细胞功能。

03 调控脂代谢

SCFAs可通过多种途径调控脂代谢。

l SCFAs可增加瘦素分泌，抑制宿主摄食活动；

l SCFAs促进胰高血糖素样肽-1和肽YY分泌，降低食欲；

l SCFAs可促进脂质氧化。

多项研究表明丁酸可通过产热作用增加棕色脂肪组织中脂肪酸氧化。

过氧化物酶体增殖激活受体γ是丁酸在肝脏中发挥生理作用的重要调节因子，丁酸可下调过氧化物酶体增殖激活受体γ的表达，上调解偶联蛋白-2的表达，促进线粒体质子外运，进而激活腺苷酸活化蛋白激酶通路，降低脂质合成，增加脂质氧化。

在骨骼肌中，丁酸可通过上调激活因子-1α的表达，诱导糖酵解型肌纤维向氧化型转化。此外，丁酸通过诱导核小体在线粒体基因内重新定位，增加肌肉中氧化型纤维的百分比。研究发现大肠埃希菌产生的乙酸盐被肠道上皮细胞吸收后可通过上调信号通路促进脂质氧化。

04 维持肠道屏障和减轻炎性反应

正常的肠黏膜屏障是维持肠道功能的基础，有研究表明，肠道屏障受损与肥胖症、 2型糖尿病等代谢性疾病有关，SCFAs维持正常肠黏膜屏障的机制主要为：

l 促进肠上皮增殖，减少肠上皮细胞的凋亡；

l 减少脂多糖生成，从而上调紧密连接蛋白的表达，减少肠黏膜的通透性，缓解肠道屏障紊乱。

代谢性疾病常伴有免疫细胞浸润以及炎性因子释放，而SCFAs可调节免疫细胞趋化性，例如，乙酸通过激活G蛋白偶联受体43作用于中性粒细胞，增强先天免疫反应。

另外肠黏膜屏障受损也可导致炎症的产生，SCFAs可通过维持肠道屏障稳定性而抑制乙醇等有毒物质的转运，降低血液中脂多糖的浓度，减轻炎性反应。

基于SCFAs防治代谢性疾病的研究进展

01 2型糖尿病

膳食纤维可经肠道菌群发酵生成SCFAs，对人体健康有重要作用。诸多研究表明，可通过调节肠道菌群，增加SCFAs的生成，进而改善2型糖尿病。促进SCFAs特别是丁酸的分泌，对维持肠黏膜完整、抑制炎性反应、改善胰岛素抵抗有很大的作用。

02 肥胖

一项分析了肥胖人群肠道菌群特征的研究表明，相较于正常人群，肥胖人群的肠道菌群丰度更低。肠道菌群α多样性与高体质指数（BMI）密切相关，增加SCFAs水平，可以激活腺苷酸活化蛋白激酶信号通路，增加能量消耗，从而发挥减重作用。

03 脂代谢紊乱

经研究发现，通过增加SCFAs的产生可明显降低高脂饲料诱导的人源菌群小鼠血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、葡萄糖和胰岛素水平，通过调节肠道菌群而降低脂代谢紊乱。

04 非酒精性脂肪性肝病

SCFAs改善非酒精性脂肪性肝病的机制主要为：

l 通过“肝-肠轴”减少肝脏脂肪堆积；

l 减少肝脏炎性反应；

l 减轻胰岛素抵抗，改善肝脂肪变性。

文章来源：

ZENG.L, ZHANG P X, HUANG Q, et al.Research progress of the prevention and treatment of metabolic diseases based on short chain fatty acids [J]. Chinese General Practive, 2022,25 (9): 1141-1147.

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