（本文来源于食品加文献研习小组）

重要进展：短链脂肪酸：信号传导、代谢和治疗作用

Critical Reviews in Food Science and Nutrition（IF：11.208）

短链脂肪酸（SCFA）是由最少6个碳原子排列而成的直链饱和脂肪酸。SCFAs具有改善代谢功能，抑制胰岛素抵抗，改善免疫功能障碍等多项有益作用。本综述介绍了SCFA的产生，吸收和转运过程，以及SCFA对葡萄糖代谢，脂质代谢及其对免疫系统的影响。由于SCFA对脑部疾病，肾脏疾病，心血管损伤和炎症性肠病具有改善作用，故研究人员通过研制纳米颗粒，增强药物的稳定性。本综述还介绍了SCFA作为药物载体和纳米颗粒的治疗潜力及未来应用。

成果介绍

1. SCFAs的产生、转运和吸收

SCFA是肠道微生物发酵产生的一种不可消化的碳水化合物。口服SCFA会从十二指肠迅速被门静脉吸收，随后被肝细胞快速代谢，最终形成的主要产物有醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐等。SCFA醋酸盐是通过乙酰辅酶A从丙酮酸中产生的，它需要阿克曼菌属、拟杆菌属和双歧杆菌属的参与。丁酸盐是由2分子乙酰辅酶a通过缩合形成的。其中丁酸盐，丙酸盐和乙酸盐都很容易被吸收进入肠腔，从而进入血液。研究报道，丁酸盐是结肠上皮细胞的重要能量来源，而丙酸盐在肝脏中代谢，乙酸盐在外周循环中被利用。通过结肠发酵产生的SCFA被结肠细胞吸收进入循环。在流入血液后，大部分SCFAs被用作能量来源，被结肠细胞吸收并经历三羧酸循环产生能量。

图1. 人体各器官SCFA产生示意图

2. SCFA信号传导: G蛋白偶联受体激活和组蛋白脱乙酰酶抑制

除了作为能量来源，SCFAs 还可以通过激活GPCR和HDAC作为信号分子。GPCR是哺乳动物基因中的主要蛋白质组之一，是一种跨越蛋白质，其有助于鉴定细胞外区域中的分子，从而诱导细胞内信号级联，引起鸟嘌呤在细胞水平上的反应。SCFA浓度由特定的GPCR感知，这些GPCR也称为游离脂肪酸受体(FFAR)，包括GPR41/FFAR3，GPR43/FFAR2和GPR109/HCA2，并参与葡萄糖代谢和脂质调节。研究表明，醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐和其他SCFAs激活FFAR3和FFAR2，而GPR109a主要由丁酸盐和烟酸触发，并且在肠上皮细胞，脂肪细胞和免疫细胞中被发现。

组蛋白乙酰化是一种广为人知的修饰，通过两种相反的组蛋白乙酰转移酶(HAT)和HDAC影响染色质结构。其中HAT将乙酰基转移到赖氨酸残基上，导致染色质开放转录活性构象，而HDAC酶催化去除乙酰基，导致染色质的更紧密的转录抑制构象，并参与调节生理功能，包括炎症，葡萄糖代谢和胰岛素信号传导。研究表明，SCFA激活FFAR3/43并抑制HDAC，从而LPS-和TNF-α激活人脐静脉内皮细胞的促炎因子(IL-6和 IL-8)表达降低，最终抑制外周血单核细胞与内皮层的粘附，因此FFAR3和HDAC可能是治疗动脉粥样硬化的潜在途径。

3. SCFA 对新陈代谢和免疫系统的影响

（1）SCFA与葡萄糖代谢，葡萄糖稳态通过糖异生和糖原储存来维持正常的血糖。胰腺激素，肠道激素，包括GLP-1和肽酪氨酸(PYY)是抑制食欲的相关激素。研究表明，丙酸盐通过FFAR3增加GLP-1和PYY的分泌，增强肌肉和脂肪组织中的葡萄糖吸收，提升饱腹感并减少食物摄入量。研究发现，丙酸对肠道葡萄糖异生激活必不可少，因此可调节食物摄入，增强胰岛素敏感性及其相关的代谢稳态。除了调节葡萄糖外，SCFAs还控制脂肪分解、FA氧化和合成。

（2）SCFA对免疫系统和炎症反应调节至关重要，研究表明，丙酸通过减少主动脉粥样硬化病变，减少全身炎症和抑制心脏免疫细胞的聚集来降低心脏功能障碍、纤维化和高血压，最终数据表明丙酸通过其免疫调节作用起到保护心脏的作用。

图2. SCFAs介导线粒体TCA循环作用的示意图

4. SCFA的治疗潜力

（1）抗肿瘤作用，研究表明SCFA特异性丙酸盐可潜在的上调靶向癌细胞的 NKG2D配体表达以达到免疫识别治疗的效果。

（2）抗糖尿病作用，丁酸盐通过 FFAR2介导的抑制氧化应激和NF-κB信号来保护糖尿病肾损伤，是治疗糖尿病的潜在工具。

（3）治疗脑部疾病，研究发现丁酸盐补充剂可有效恢复肠道微生物菌群，降低了脑水肿和脂质水平，它可能是脑缺血性卒中的有效治疗方法。

（4）治疗心血管损伤，研究发现高SCFA排泄与肠道生态失调、肠道炎症增加和过度肥胖以及心脏代谢因素有关。

（5）治疗肝病、肾病及炎症性肠炎，研究表明，丁酸和丙酸对TLR缺陷小鼠肝脏缺血损伤和肠道细胞炎症具有保护作用。

图3. SCFAs保护肠道屏障的机制及炎症模式

5. SCFA 纳米粒子

纳米疗法是利用纳米级别的颗粒来治疗多种疾病，从而提高治疗的稳定性。研究表明，通过在聚乙二醇-癸二酸(PEG-SA)聚合物中包封，开发了SCFA单糖杂交分子“ Bu (4) ManNAc”，并测试其具有抗癌活性。数据显示载有DOX的 HSA-C18:纳米颗粒对三种癌细胞摄取显著大于载有DOX的HSA-C4纳米颗粒，表明FA的链长在癌细胞靶向药物递送中起关键作用。

6. SCFA和HDAC抑制剂

SCFA在宿主基因表达中的重要功能之一是通过HDAC抑制作用进行表观遗传调控。据报道，丁酸盐和丙酸盐主要通过HDAC抑制活性增强嗜中性粒细胞的凋亡，而不影响GPCR和MAPK信号传导，从而抑制炎症。

● 创新性/应用前景

SCFAs作为一种饱和的脂肪酸，具有改善代谢功能、抑制胰岛素抵抗、改善免疫功能障碍等多种益处。同时，也是肠道微生物发酵产生的不可消化的碳水化合物，可以被直肠吸收，进入血液循环，其涉及葡萄糖稳态调节、免疫反应调节和脂质代谢。然而，详细的转运机制仍需要系统分析。本文综述了SCFA在治疗疾病中的多项作用，但近年来对SCFA纳米治疗的研究较少，未来可以在纳米治疗方面多加研究，促进其在食品和医药邻域的应用。

参考文献

Short-chain fatty acid: An updated review on signaling, metabolism, and therapeutic effects

文章链接

https://doi.org/10.1080/10408398.2022.2124231

文章原标题：重要进展：短链脂肪酸：信号传导、代谢和治疗作用

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