非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除酒精和其他明确病因引起的以肝内脂肪过度沉积为主要特征的肝脏病变，包括非酒精性肝脂肪变及非酒精性脂肪性肝炎等多种肝损伤。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病机制多与高脂饮食、胰岛素抵抗、肠道菌群紊乱、代谢障碍或遗传等因素有关，常出现肝细胞变性坏死、纤维化，严重时可能演变为肝硬化。

近年来，随着饮食习惯、环境因素的改变及就诊意识的提高，NAFLD在全球流行率逐年升高，已成为中国第一大慢性肝病，是生化指标异常的首要病因。

多项研究证明在NAFLD群体中，肠道菌群的代谢产物短链脂肪酸(SCFA)种类和丰度较健康群体显著改变。而添加SCFA可延缓NAFLD的疾病进程，可能通过改善肠道损伤，减少肝细胞脂肪变性，减轻肝脏炎症刺激和氧化损伤等机制发挥积极作用。

SCFA概述

SCFA是一类含有1-6个碳的单链脂肪酸，是由结肠和盲肠内特定的肠道菌群通过酵解膳食纤维、抗性淀粉等难以消化的碳水化合物或黏蛋白而产生。在健康人群肠道中，SCFA以乙酸、丙酸和丁酸为主，三者的摩尔比约为3∶1∶1，总浓度于结肠近端最高，约70～140mmol /L，并向远端呈递减趋势。

约90%～95%的SCFA通过扩散或经单羧酸转运蛋白运输被肠上皮迅速吸收后，一部分参与肠道细胞的生理活动，大部分通过门静脉循环到达肝进行代谢，少量被动员到其他器官; 剩余5%～10%的SCFA经粪便排泄。

SCFA在NAFLD中的表达

与健康者相比，NAFLD群体的肠道菌群结构紊乱，SCFA的组成和丰度均发生明显改变。儿童NAFLD患者粪便甲酸、乙酸和戊酸含量显著低于健康儿童。

在成人中，晚期肝纤维化患者粪便总SCFA及丁酸含量显著减少。这提示SCFA与脂肪肝的严重程度存在关联。

进一步的研究显示，外源性补充SCFA可以降低NAFLD患者的肝脏活动度积分及血清肝酶指标，并促进肠黏膜微结构的修复，证明SCFA在缓解NAFLD肝损伤中发挥重要作用。 

SCFA与NAFLD的作用机制

01 SCFA改善肠道损伤

NAFLD患者常存在肠黏膜屏障损伤，而炎性反应及氧化应激更加剧屏障完整性的破坏。由于肠-肝轴的存在，肠道微生物及有害代谢产物通过受损的屏障进入门静脉循环到达肝脏，激活肝巨噬细胞，触发Toll样受体4的炎症信号通路，最终破坏肝细胞。

而SCFA通过抗炎、抗氧化途径，显著减少有害物对肠道的打击，并通过促进肠黏膜屏障修复，阻止细菌移位和内毒素血症的发生。

研究表明，SCFA通过激活肠道G蛋白偶联受体43和109a，诱导肠黏膜幼稚细胞分化为产白介素(IL) -10 的调节性T细胞，并促进肠道IgA的生成和IL-8的分泌，从而增强抗炎活性，调节肠稳态。

另外，SCFA通过抑制中性粒细胞中的组蛋白去乙酰化酶和核转录因子-KB信号通路的活性，进一步抑制肿瘤坏死因子(TNF) -α 等炎性介质的产生，抑制脂多糖诱导的NLRP3炎性体活性，进而减少肠道炎性损伤。

SCFA通过降低结肠髓过氧化物酶活性，提高谷胱甘肽s-转移酶的活性，增加自由基清除蛋白的表达，抑制中性粒细胞释放活性氧，可有效减少肠道氧化损伤。

另外，补充丁酸盐可保护近端结肠的免疫反应，减少内源性乙醇引起的氧化应激。

肠上皮细胞紧密连接及肠道菌群是肠黏膜屏障的重要组成部分。SCFA不仅可以上调紧密连接蛋白的表达，还可以通过促进钙离子内流激活腺苷酸活化蛋白激酶，加速紧密连接的构建过程，从而阻止微生物及内毒素从细胞间隙穿越。

此外，SCFA可降低肠腔pH值，有助于益生菌生长，减少有害菌相对丰度。益生菌调节黏液层结构，在参与丁酸代谢过程中消耗氧气，并产生缺氧诱导因子，这均有助于维持肠上皮屏障。

02 SCAF减轻肝细胞脂肪变性

NAFLD的显著特征为肝细胞的脂肪变性，这与脂类食物摄入过多、机体糖脂代谢异常及脂蛋白运输障碍等异常有关，而SCAF能多途径有效减少肝细胞胞浆脂质堆积。

SCFA可从根本上减少食物摄入，控制肥胖而降低血脂，主要是通过调节肠-脑轴内的GPR信号通路，增加饱腹感。其中乙酸还能通过激活线粒体中柠檬酸循环，影响下丘脑食欲调节神经肽，以降低食欲。

SCFA改善胰岛素抵抗方面，在肠道，SCFA激活G蛋白偶联受体41、43受体，诱导胰腺β细胞分泌更多胰岛素，改善胰岛素抵抗及全身葡萄糖代谢，最终降低肝脏脂质堆积的风险，并改善全身慢性炎症。

Chambers等发现在组蛋白去乙酰化酶患者中补充SCFA可增加肝脂质氧化，并减少肝脂质生成，这主要是通过上调肝脂质氧化基因的表达和下调肝脂质合成基因的表达而发挥作用。

引用文献：

MA Ximing, LIU Zhifeng, Military Medical Journal of Southeast China; Progress on the roles of short－chain fatty acids in non－alcoholic fatty liver disease, Children's Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210008, Jiangsu, China

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